抗菌剂能限制细菌、病毒等繁殖生长，具有抑菌和杀菌性能。常见的有益生菌、绿茶和蜂蜜等。但其抗菌作用有限，耐热性较差，杀菌率低，不能广泛长效使用且数量很少。所以，新型抗菌剂的合成研究逐渐兴起并发展。其中，尤以恶唑烷酮类化合物为典型代表。第一个恶唑烷酮类抗菌药2000年4月在美国批准上市，这意味着恶唑烷酮类化合物在临床上得到广泛应用。

 

虽然同属恶唑烷酮骨架的化合物，恶唑烷-4-酮的合成与研究却很少得到关注。随着近年来健康意识的提升与疫情的双重影响，人们对抗菌剂的需求日益增多，抗菌种类也不断在各个领域中应用延伸。恶唑烷-4-酮作为具有抗菌活性的手性恶唑烷酮类化合物，进入研究人员的视野。若能通过化学方法进行制备合成，不仅会拓宽抗菌剂的种类，甚至还有望进一步解决国内抗菌剂产业化问题，可谓是新兴的储备力量。

 

01 国内首例！不对称催化合成手性恶唑烷-4-酮化合物
 

恶唑烷-4-酮通常存在于氧代酰胺的 Norrish II 型转化混合物中，其占比不高，因而产量偏低，导致发展前景受阻。近年来由 Maggers、Yoon 和 Bach 报道的手性路易斯酸催化合成研究进展引起了专家的注意。受此启发，四川大学冯小明院士课题组首次尝试使用手性路易斯酸催化氧代酰胺 Norrish II 型转化反应，并合成α-恶唑烷酮化合物（手性恶唑烷-4-酮化合物），且产量较高！这为研究人员进一步推动恶唑烷-4-酮化合物在抗菌活性方面的研发应用，奠定了坚实的第一步。相关文章已发表在 CCS Chemistry。

 

 

要想使用手性路易斯酸催化合成手性 α-恶唑烷酮，首先要确保此类催化剂的加入不会影响后续的转化进程。因此研究人员对加入催化剂前后底物的发射光谱分别做了检测。如下图所示，加入催化剂后，底物的发射光谱较之前整体发生轻微蓝移（a），同时强度有所增加（b）。此时，底物依然具备Norrish II型转化的条件，后续可继续进行转化反应。
 

    

图一 加入催化剂前后底物的发射光谱

 

 

03 产量升级，底物种类繁多
 

四川大学冯院士课题组以苯基 α-氧代酰胺1a 作为模版底物，在 -20 ℃、蓝光照射下，不断对转化反应条件进行优化，最终以 92% 的总收率、98% 的 ee 值得到目标产物，力证催化效应对产量提升的优势作用。

 

不仅如此，冯院士课题组还对底物的多样性、普适性做了研究。他们尝试将底物苯环替换成其它杂环，也获得不错的结果。图二展示了部分成功转化的底物可选项，其广泛的适用性表现令人赞叹。这也意味着恶唑烷-4-酮具备了产业化、规模化生产的可能性。

 

图二 部分底物扩展表

 

04 选对工具，事半功倍
 

在这项研究中，研究人员使用了 FluoroMax 高灵敏一体式荧光光谱仪。研究小组成员湛博士也分享了一些仪器使用心得，比如溶剂选择一定要达到色谱纯，不然对测定结果影响很大；荧光、磷光在常温测不出来的时候，要去尝试在低温下进行测定，不管测出来的是荧光信号还是磷光信号，在光反应中对机理的解释都有很大的帮助，对提高文章质量和深度也有很大帮助。

 

湛博士坦言：“不要觉得光谱测定太麻烦，想发高水平的文章，这是不可避免的，拿到实验结果后自己会有很大成就感，极大提升自信心。有了这些光谱仪器的帮助，我们的研究才会变得更加容易，文章更有深度。”

 

实验室中的 FluoroMax 高灵敏一体式荧光光谱仪

 

05 写在最后
 

作为抗菌剂新秀，沿袭 2-恶唑烷酮抗菌药的成功之路，手性恶唑烷-4-酮因其在催化反应下高达 98% 的产率，有望在不远的将来实现标准化量产，为人类疾病的治疗再添有力的储备力量。
 

任何一种新型药物的面世都必将历经数载风雨，科研成绩也绝非一蹴而就之事，需要科技工作者们经年累月的深耕。进程虽缓，但无畏险阻、坚实有力的走好每一步，是每一位科研人不灭的信念。

 

文献信息

Chiral Lewis Acid-Catalyzed NorrishType II Cyclization to Synthesizeα-Oxazolidinones viaEnantioselective Protonation

署名作者

Tangyu Zhan, Liangkun Yang, Qiyou Chen, Rui Weng, Xiaohua Liu* & Xiaoming Feng*

 

课题组介绍

冯小明院士课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。课题组以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现 了60 多类重要的不对称反应。现已在 Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal. 等国际知名学术刊物上发表SCI论文480多篇。

 

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